了解细胞缺氧时会发生什么有助于我们治疗贫血和癌症,并直接获得诺贝尔奖。

瑞典卡罗林斯卡研究所10月7日宣布,19年诺贝尔生理医学奖的获奖者是小威廉·凯琳、彼得·拉特克利夫爵士和格雷格·塞门扎,他们承认细胞是如何感知和适应环境氧含量的。 动物需要氧气将食物转化成可用的能量。 尽管人们从几个世纪前就知道氧气的重要性,但长期以来一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。 小威廉·凯琳、彼得·拉特克利夫爵士和格雷格·塞门扎发现了细胞是如何感知和适应不断变化的环境氧含量的。 他们发现了一种调节基因活性以应对不同氧气水平的分子机制。 今年诺贝尔奖得主的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程之一背后的机制。 他们为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。 这一发现也为有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。 舞台中央的氧气约占地球大气的五分之一。 氧气对动物生命非常重要:几乎所有的动物细胞都有线粒体,线粒体利用氧气将食物转化为可用的能量。 1931年诺贝尔生理医学奖获得者奥托·沃伯格已经揭示了这种转变是一个酶促过程。 这些机制的发展是为了确保组织和细胞有足够的氧气供应。 颈部两侧靠近主要血管的颈动脉体含有专门的细胞来感知血液中的氧含量。 1938年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现血氧的柯奈尔·海曼斯。 他发现颈动脉体感受到的血氧是如何直接与大脑沟通来控制我们的呼吸速率的。 右颈浅层解剖,显示颈动脉和锁骨下动脉,维基百科/亨利·万迪克·卡特(Henry Vandyke Carter)缺氧诱导因子(HIF)出现除颈动脉体控制对缺氧的快速适应外,还有其他基本生理适应机制 缺氧引起的主要生理反应之一是红细胞生成素水平的升高,这导致红细胞生成的增加。 早在20世纪初,人们就知道激素会极大地影响红细胞的生成,但他们不知道这个过程本身是如何被氧气控制的。 格雷格·塞门扎(Greg Semenza)研究了红细胞生成素(EPO)基因,以及它是如何被不同浓度的氧气调节的。 对转基因小鼠的研究发现,位于促红细胞生成素基因旁的特定基因片段调节对缺氧的反应。 彼得·拉特克利夫爵士还研究了促红细胞生成素基因的氧依赖调节机制 两个研究小组都发现这种氧感应机制不仅存在于正常产生促红细胞生成素的肾细胞中,而且存在于几乎所有的组织中。 这些重要发现表明氧感应机制无处不在,并在许多不同类型的细胞中发挥作用。 牛津大学的彼得·拉特克里夫爵士|塞门扎想确定介导这种反应的细胞成分 在体外培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它与特定的脱氧核糖核酸片段结合,在不同的氧含量下产生不同的反应。 他称之为复合缺氧诱导因子 接下来,研究人员开始尝试纯化缺氧诱导因子复合物 1995年,塞门扎发表了他的一些重要发现,包括编码缺氧诱导因子的基因的鉴定 他发现缺氧诱导因子由两种不同的脱氧核糖核酸结合蛋白组成,也被称为“转录因子”,现在被称为缺氧诱导因子-1α和ARNT 现在,研究人员可以开始解决这个难题,以便了解这个过程中还涉及哪些其他因素以及背后的机制。 格雷格·塞门扎·希佩尔-林道综合征(VHL):意想不到的伴侣当氧含量高时,细胞中缺氧诱导因子-1α很少 然而,当氧含量较低时,缺氧诱导因子-1α的含量增加,因此它可以结合和调节促红细胞生成素基因和其他含有缺氧诱导因子结合片段的基因。 当氧含量低(缺氧)时,缺氧诱导因子-1α被保护免受降解并在细胞核中积累。 它与ARNT相互作用,并与特定脱氧核糖核酸序列(1)的低氧调节基因(HRE)结合 在正常氧水平下,缺氧诱导因子-1α被蛋白酶体快速降解(2) 氧通过在缺氧诱导因子-1α (3)中添加羟基(羟基)来调节降解过程 然后,VHL蛋白可以识别缺氧诱导因子-1α并形成复合物,根据氧浓度决定是否降解它。 几个诺贝尔奖获奖研究小组在官方网站上的研究表明,缺氧诱导因子-1α在正常情况下会迅速降解,但在缺氧情况下不会降解。 在正常氧浓度下,被称为蛋白酶体的细胞器降解缺氧诱导因子-1α(蛋白酶体是由2004年诺贝尔化学奖得主艾伦·西查诺夫、欧文·罗斯和阿弗拉姆·赫什科发现的) 在这种情况下,一种叫做泛素的小肽被添加到缺氧诱导因子-1α蛋白中 泛素就像一个标记蛋白质在蛋白酶体中被降解的标签。 然而,泛素如何与缺氧诱导因子-1α结合随氧含量的变化而变化仍然是一个核心问题。 答案来自一个意想不到的方向。 癌症研究人员小威廉·凯利在塞门扎和拉特克利夫研究促红细胞生成素基因时,正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(VHL综合征) 在携带VHL突变的家庭中,这种遗传病显著增加了患某些癌症的风险。 卡琳证明VHL基因编码一种预防癌症的蛋白质 他还证明了缺乏功能性VHL基因的癌细胞表达异常高水平的缺氧调节基因。但是当VHL基因被转移到癌细胞中时,后者将恢复正常水平。 这是VHL参与控制缺氧反应的重要线索 威廉·凯利(William g Kelly)在背景中拍摄的自拍照,为他死于癌症的妻子和诺贝尔奖官方推特上的其他研究团体提供了更多线索。它表明VHL是一种复合物的一部分,该复合物用泛素标记蛋白质并通过蛋白酶降解它们。 拉特克利夫和他的团队随后得出了一个关键的发现:VHL可以在生理水平上与缺氧诱导因子-α相互作用,后者的降解需要在正常氧水平下进行 这一发现最终将VHL与缺氧诱导因子-1α联系起来 氧调节缺氧诱导因子平衡大部分拼图已经拼在一起了,但还有一个拼图:氧如何调节VHL和缺氧诱导因子-1α之间的相互作用 每个人的研究都集中在缺氧诱导因子-1α蛋白的特定部分,这是众所周知的对VHL依赖性降解至关重要的。 卡琳和拉特克利夫都怀疑感知氧气的关键在这个蛋白质领域。 2001年,两篇同时发表的文章发现,在正常氧水平下,羟基被添加到缺氧诱导因子-1α的两个特定位点。 蛋白质的这种变化,称为脯氨酰羟基化,使VHL能够识别和结合缺氧诱导因子-1α 这解释了正常氧浓度如何控制缺氧诱导因子-1α的快速降解:它依赖于氧敏感酶(即脯氨酰羟化酶) ratcliffe等人的以下研究指出了脯氨酰羟化酶的参与 研究还表明,缺氧诱导因子-1α激活基因的能力是由依赖于氧浓度的羟基化来调节的。 迄今为止,诺贝尔奖得主已经完全阐明了氧传感机制,并解释了它的每一步机制。 氧传感机制的生理学和病理学由于几位诺贝尔奖获得者的开创性工作,我们对不同的氧水平如何调节基本生理过程有了更好的理解。 当身体处于低氧水平时,氧感应使细胞能够适应新陈代谢。 例如,这种反应发生在剧烈运动时的肌肉中。 有许多氧感应控制细胞适应过程的例子,例如刺激新血管和红细胞的生成,参与微调人体免疫系统和许多其他生理功能 在胎儿发育过程中,氧感应机制对于控制正常血管的形成和胎盘的发育也至关重要。 氧气感应是许多疾病的核心。 例如,慢性肾衰竭患者通常会因促红细胞生成素表达减少而患有严重贫血。 如前所述,肾脏细胞产生的促红细胞生成素对控制红细胞的产生至关重要。 此外,氧传感机制在癌症中起着重要作用 在肿瘤中,氧传感机制可以刺激血管的形成,重塑新陈代谢,使癌细胞大量增殖 许多大学实验室和制药公司正在投资开发药物,通过激活或阻断氧传感机制来干预疾病状态。 这种屡获殊荣的氧传感机制对生理学意义重大。我们的新陈代谢、免疫反应和适应运动的能力离不开这个机制。 许多病理过程也受到氧传感机制的影响。 目前,制药业正在投资开发通过抑制或激活氧调节机制来治疗贫血、癌症和其他疾病的新药。 官方网站的小威廉·凯琳于1957年出生于纽约 他获得了杜克大学的医学博士学位,并在约翰霍普金斯大学和达纳-费伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学专业培训。 他在达纳-费伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院的教授。 自1998年以来,他一直是霍华德休斯医学研究所的研究员。 彼得·拉特克利夫爵士1954年出生于兰开夏郡。 他在剑桥大学冈维尔和凯斯学院学习医学,并在牛津大学接受肾脏学的专门培训。 此后,他在牛津大学成立了一个独立的研究小组,并于1996年成为教授。 他还是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任、牛津大学目标发现研究所的主任和路德维希癌症研究所的成员。 格雷格·塞门扎1956年出生于纽约 他在哈佛大学获得生物学学士学位,1984年在宾夕法尼亚大学医学院获得医学博士学位,并在杜克大学接受儿科专业培训。 塞门扎在约翰霍普金斯大学进行博士后培训,并在那里建立了一个独立的研究团队。 1999年,他成为约翰霍普金斯大学的教授,自2003年以来,他一直是约翰霍普金斯细胞工程研究所血管研究项目的主任。 参考资料来源:HTTPS://www . nobel prize . org/prisons/medicine/2019/新闻稿/译文:雅库莫,麦麦,你知道,敲窗雨,贝尔和姓达拉,安塔雷斯,木宜阳校对:奥黛特·恩安·艾明天同一时间,关注诺贝尔物理学奖,关注果壳的解读!回复关键词[诺贝尔奖],阅读有趣的诺贝尔八卦~科学依赖果壳

发表评论